Состав

Активное вещество:

В каждом одноразовом флаконе содержится 500 мг порошка дорипенема моногидрата (в пересчете на дорипенем). 

Описание

Фармакологическое действие

Дорипенем — синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия, структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам. Дорипенем обладает выра­женной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2 — 4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Механизм действия.

Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактери­альной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллинсвязывающие бел­ки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отно­шении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бакте­риальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибиотиками. Описаны аддитивная актив­ность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию фер­ментами, гидролизующими карбапенемы, мутантными или приобретенными ПСБ, сниже­ние проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пеницил- линазы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотри- цательными бактериями; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьиро­ваться в разных географических регионах и в разное время, и поэтому очень полезна ин­формация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфек­ций. В случаях необходимости следует обращаться за советом к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

К дорипенему чувствительны:

Обычно чувствительные виды:

Грамположительные аэробы Enterococcus avium, Enterococcus faecalis,

Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штам­мы, чувствительные к метициллину), Staphylococ­cus haemolyticus (штаммы, чувствительные к ме­тициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylo­coccus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumo­niae (включая штаммы, резистентные к пеницил­лину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans (включая штаммы, уме­ренно чувствительные и резистентные к пеницил­лину)

Анаэробы

Грамотрицателычые аэробы

Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoace- ticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Ci­trobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobac­ter cloacae (включая штаммы, резистентные к цеф­тазидиму), Haemophilus influenzae (включая штам­мы, продуцирующие бета-лактамазы, или рези­стентные к ампициллину штаммы, которые не вы­рабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксаци- ну и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia* (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Kleb­siella oxytoca, Morganella morganü, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgerí, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, рези­стентные к цефтазидиму), виды рода Salmonella, Serratia marcescens (включая штаммы, резистент­ные к цефтазидиму), виды рода Shigella Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetai- otaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wads- worthia, виды рода Clostridium, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, виды рода Por- phyromonas, виды рода Prevotella,Suterelia wadsworthia

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы:

Стафилококки, резистентные к метициллину

Грамотрицательные аэробы:

Enterococcus faecium

Stenotrophomonas maltophila

*Виды, в отношении которых дорипенем был акти­вен в клинических исследованиях.

Приобретенную резистентность Burkholderia cepacia могут иметь: 

Фармакокинетика

Концентрации дорипенема в плазме: средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой внутривенной инфузии 500 мг и одной 4-часовой ин- фузии 1 г показаны ниже в таблице.

Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы______________

Доза и длительность инфузии	Время от начала инфузии (часы)
Сред	няя концентрация в плазме (мг/л)
0,5	1	2	3	4	6	7	8	9
500 мг в течение 1 ч	20,2	20,9	6,13	2,69	1,41	0,45	—	0,13	—
500 мг в течение 4 ч	4,01	5,70	7,26	8,12	8,53	1,43	0,78	—	0,28
1 г в течение 4 ч	7,80	11,6	15,1	16,9	18,3	2,98	1,66	~	0,55

Фармакокинетика дорипенема (С_тах — максимальная концентрация в плазме и AUC — площадь под кривой — зависимость концентрации в плазме от времени) является линей­ной в дозовом диапазоне 500 мг — 1 г при внутривенной инфузии в течение 1 или 4 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипене­ма после многократных внутривенных инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7

— 10 дней.

Распределение: Средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы составляла 8,1% и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих МИК (минимальная ингиби­рующая концентрация).

Метаболизм: Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метабо­лит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-l. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других фер­ментов, как в присутствии, так и в отсутствии НАДФ.

Выведение: Дорипенем элиминируется в основном почками в неизмененном виде. У здо­ровых молодых взрослых средний конечный период полувыведения дорипенема из плаз­мы составляет около 1 ч, а клиренс из плазмы равен примерно 15,9 л/ч. Средний почеч­ный клиренс составляет 10,3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым сниже­нием элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробеницидом свиде­тельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почеч­ной секреции. У здоровых молодых взрослых, получивших одну дозу (500 мг) дорипене­ма, 71% дозы обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% — в виде мета­болита с открытым кольцом соответственно. После введения молодым здоровым взрос­лым одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1% общей радиоактивности.

Пациенты с почечной недостаточностью: После введения одной дозы (500 мг) дорипене­ма пациентам с легкой (клиренс креатинина 51 — 79 мл/мин), умеренно выраженной (кли­ренс креатинина 31 — 50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина <30 мл>

Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым на­рушением функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени: В настоящее время нет данных о фармакоки­нетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функ­ции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.

Пожилые пациенты: По сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых людей А11С дори­пенема была увеличена на 49%. Эти изменения объясняют главным образом возрастны­ми изменениями клиренса креатинина. У пожилых пациентов с нормальной (для их воз­раста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.

Половые различия: У женщин А1Ю дорипенема была на 13% больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

Расовая принадлежность: При применении данного препарата среди разнообразных ра­совых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэто­му корректировать дозу не рекомендуется.

Показания к применению

Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ).

Осложненные интраабдоминальные инфекции.

Осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неос­ложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией. 

Противопоказания

Беременность и период лактации

Беременность

Данные, касающиеся применения дорипенема у небольшого числа беременных жен­щин, свидетельствуют о том, что этот препарат не оказывает негативного влияния на бе­ременность, а также на здоровье плода и новорожденного.

Необходимо соблюдать осторожность при лечении дорипенемом беременных жен­щин.

Лактация

При необходимости применения дорипенема в период лактации необходимо прекра­тить грудное вскармливание. 

Способ применения и дозы

Внутривенно.

Ниже в таблице показан рекомендуемый способ применения и дозы Дорипрекса (дорипе­нема) для взрослых.

Инфекции	Доза	Частота инфузий	Время инфу- зии (часы)	Длительность терапии**
Внутрибольничная (нозоко­миальная) пневмония, вклю­чая связанную с искусствен­ной вентиляцией легких (ИВЛ)	500 мг	каждые 8 ч	1 или 4 ч*	7-14 дней**
Осложненные интраабдоми­нальные инфекции	500 мг	каждые 8 ч	1	5-14 дней**
Осложненные инфекции мо-	500 мг	каждые 8 ч	1	10 дней**§

чевыделительной системы, включая пиелонефрит

*Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии в течение 1 часа. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 часов.

**Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную тера­пию после, как минимум, 3-дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакоте- рапевтической группы).

У пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции дозы. У па­циентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина от >30 до ¿50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от >10 до <30 мл>

Пациенты, находящиеся на диализе

Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе; в настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для этой группы пациентов.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У таких пациентов не требуется коррекции дозы.

Инструкции по приготовлению раствора и обращению с ним

Приготовление дозы 500 мг раствора для инфузий:

• Порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0.9 % раствора хлорида натрия (физиологический раствор).

• Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).

• Готовую суспензию при помощи шприца и иголки добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и акку­ратно перемешивают до полного растворения.

Приготовление дозы 250 мг раствора для инфузий для пациентов с умеренным или тя­желым нарушением функции почек:

• Порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 0.9 % раствора хлорида натрия (физиологический раствор).

• Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).

• Готовую суспензию при помощи шприца и иголки добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл физиологического раствора или 5% раствора глюкозы и акку­ратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфу- зионного пакета и выбрасывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).

Условия хранения готового раствора: После добавления к порошку дорипенема сте­рильной воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия для инъекций (физиоло­гический раствор) суспензию можно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведе­нием инфузионным раствором.

Ниже в таблице указаны сроки хранения разведений дорипенема физиологическим раствором или 5% раствором глюкозы в условиях их хранения при комнатной температу­ре или в холодильнике.

Хранение инфузионных растворов, приготовленных на физиологическом растворе или 5% растворе глюкозы:

Разбавитель	Время стабильности (часы)
Комнатная температу­ра	2-8°С (холодильник)
Физиологический раствор	12	72*
5% раствор глюкозы	4	48*

*После извлечения из холодильника инфузионный раствор должен быть введен пациенту в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. При этом сум­марное время хранения раствора в холодильнике, время согревания раствора до комнат­ной температуры и время введения раствора пациенту не должно превышать в общей сложности допустимого времени хранения в холодильнике.

Инфузия

Инфузионные растворы Дорипрекса варьируют от прозрачного и бесцветного до про­зрачного и слегка желтоватого раствора. Возможные различия в цветности раствора не влияют на качество продукта.

Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механи­ческих включений и при обнаружении последних отбраковывают.

Неиспользованный раствор дорипенема и другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами. 

Побочное действие

Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10%), диарея (9%) и тошнота (8%).

Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом: очень частые >1/10; частые £1/100 — <1>1/1000 — <1>1/10 000 — <1>1/100 000 — <1>

Были отмечены следующие нежелательные эффекты:

Со стороны нервной системы: Очень частые: головная боль Со стороны сердечно-сосудистой системы: Частые: флебит

Со стороны желудочно-кишечного тракта: Частые: тошнота, диарея, Нечастые: колит, вызванный Clostridium Difficile

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: Частые: зуд, сыпь

Аллергические реакции: Нечастые: реакции гиперчувствительности (анафилактический шок)

Со стороны печени: Частые: повышение уровней печеночных ферментов Прочие: Частые: кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы.

В период пострегистрационного применения дорипенема наблюдались следующие нежелательные эффекты:

Со стороны кровеносной и лимфатической системы. Очень редкие: нейтропения

Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациен­тов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить ее относительную часто­ту. 

Передозировка

Не описано случаев передозировки дорипенема. В случае передозировки следует пре­кратить введение дорипенема и проводить поддерживающие действия до его полного выведения почками.

Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматиче­ской терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблю­дение за клиническим состоянием пациента.

Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема. 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и пе­риод полувыведения из плазмы на 53%. Поэтому, не рекомендуется одновременно при­менять пробенецид и дорипенем. Дорипенем не ингибирует основные изоферменты сис­темы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, кото­рые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем, судя по результатам ис­следований in-vitro, не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (AUC вальпроевой кислоты снижался на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокине­тика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты следует проводить мониторинг концентрации последней и рассмот­реть возможность назначения другого лечения. 

Особенности применения

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда и летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том, бы­ли ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета- лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на до­рипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серь­езные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения не­отложной терапии, включающей введение глюкокортикостероидов и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, внутривен­ное введение жидкостей, а также при необходимости антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может возникать при ле­чении почти всеми антибактериальными препаратами и варьироваться от легкого до уг­рожающего жизни. Именно поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у па­циента, получающего дорипенем, возникает диарея.

Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения избыточ­ного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Условия хранения».

Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое иссле­дование:

Необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологическо­го исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор пре­паратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов. 

Форма выпуска

Порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг.

Флакон из бесцветного прозрачного стекла, закрытый серой пробкой из эластомера, вме­стимостью 20 мл.

1 или 10 флаконов в картонной пачке с инструкцией по применению. 

Условия хранения

В оригинальной упаковке при температуре от 15-30 °С, в защищенном от света месте. Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Частые вопросы

Каков состав препарата Дорипрекс?

Препарат Дорипрекс представляет собой порошок для приготовления раствора, содержащий активное вещество дорипрекс (метилпреднизолон натриевый сукцинат) в соответствии с международным непатентованным наименованием (МНН).

Каково описание и инструкция по применению препарата Дорипрекс?

Дорипрекс представляет собой белый или почти белый порошок, который используется для приготовления раствора для инъекций. Препарат применяется для лечения различных заболеваний, таких как аллергические реакции, аутоиммунные заболевания, заболевания крови, заболевания органов дыхания, заболевания суставов и многих других. Для получения подробной информации по применению препарата следует обратиться к инструкции, прилагаемой к препарату.

Каково Фармакотерапевтическая группа (ФТГ) препарата Дорипрекс?

Препарат Дорипрекс относится к группе глюкокортикостероидов для системного применения. Он оказывает противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное и антишоковое действие.

Полезные советы

СОВЕТ №1

Перед применением Дорипрекса важно внимательно ознакомиться с инструкцией по применению, которая содержит подробное описание препарата, его состав, фармакотерапевтическую группу (ФТГ) и международное непатентованное название (МНН).

СОВЕТ №2

Приготовление раствора Дорипрекса должно производиться в соответствии с рекомендациями, указанными в инструкции, с учетом правильной дозировки и способа применения.